¿Cómo es que la digitalis provoca reacciones adversas en el organismo?
Digoxina, un glucósido cardíaco derivado de las hojas de la Digitalis lanata. Es ampliamente utilizado para tratar enfermedades como la insuficiencia cardíaca y ciertas arritmias, pueder ser un arma de doble filo. Aunque es efectivo para mejorar la contractilidad del corazón y regular el ritmo cardíaco, su uso conlleva riesgos significativos debido a su estrecho margen terapéutico.
En este blog, exploraremos en detalle el mecanismo por el cual la digitalis puede desencadenar una variedad de reacciones adversas, desde problemas gastrointestinales hasta alteraciones neurológicas, analizaremos los factores que aumentan el riesgo de toxicidad.
Acompáñanos en este recorrido para comprender mejor los desafíos y las precauciones necesarias al utilizar la digitalis
Importancia de la estructura para la función
La Digoxina está compuesta por un núcleo de cardenólido unido a tres moléculas de azúcar.
Figura 1. Estructura de la Digoxina
Estas cadenas de azúcar influyen en la solubilidad, la absorcion y la farmacocinética general del fármaco.
Esta estructura es crucial para su actividad farmacológica, permite que la digoxina actúe sobre el corazón, mejorando su contractilidad al inhibir la bomba Na+/L+ ATPasa, su principal mecanismo de acción.
La disposición tridimensional de los componentes estructurales permite que la digoxina se una de manera específica a la subunidad alfa de la bomba Na+/K+ ATPasa en las membranas celulares del músculo cardíaco y otros tejidos.
Las modificaciones sutiles en la estructura de la digoxina o la presencia de metabolitos pueden alterar su afinidad por esta bomba y, por lo tanto,su potencial de toxicidad.
Toxicocinética
Absoción
Tras la administración oral, cerca del 70% del fármaco se absorbe en el sistema gastrointestinal. La biodisponibilidad es de entre 60 y 80%
Distribución
La digoxina se distribuye ampliamente en los tejidos del cuerpo. La unión a proteínas plasmáticas es baja, del 25%
Metabolismo y excreción
La digoxina experimenta un metabolismo hepático mínimo, y su principal vía de excreción es renal. La vida media es de 36 a 48 horas en pacientes con función renal normal, pero puede prolongarse en aquellos con insuficiencia renal.
Mecanismo de acción
Inhibición de la Bomba Na+/K+ ATPasa
La digoxina actúa inhibiendo la bomba Na+/K+ ATPasa enzima crucial en la regulación de los iones sodio y potasio dentro de las células cardíacas.
La bomba Na+/K+ ATPasa es una enzima que utiliza energía para transportar iones sodio fuera de la célula e iones potasio hacia el interior. Al inhibir esta bomba, la digoxina aumenta la concentración intracelular de sodio. Este aumento de sodio conduce a un incremento en la actividad del intercambiador de sodio-calcio, que a su vez aumenta la concentración intracelular de calcio.
Figura 2. Efectos cardiovasculares y no cardiovasculares de la DG. La Na+/K+-ATPasa (NKA) es crucial para mantener el gradiente iónico a través de las membranas celulares, bombeando Na+ (círculos rojos) fuera de la célula y K+ (triángulos amarillos) hacia el interior de la célula contra su gradiente de concentración mediante la hidrolización del trifosfato de adenosina (ATP). Los glucósidos digitálicos (DG) actúan sobre la NKA, lo que produce diversos efectos tisulares. En el sistema cardiovascular, la DG inhibe la NKA, provocando la acumulación intracelular de Na+, lo que impide el intercambiador Na+/Ca2+ (NCX) y aumenta el Ca2+ intracelular (hexágonos verdes). El exceso de Ca2+ se almacena en el retículo sarcoplásmico (RS), lo que resulta en una mayor cantidad de Ca2+ liberado durante la sístole, mejorando la contractilidad miocárdica (efecto inotrópico positivo). La DG también estimula los barorreceptores y el nervio vago, mejorando el tono parasimpático y, por lo tanto, reduciendo el tono simpático. Esto provoca una frecuencia cardíaca más baja (efecto cronotrópico negativo) y una conducción auriculoventricular más lenta (efecto dromotrópico negativo). En tejidos no cardíacos, la DG influye en la señalización de la NKA mediante la activación de vías como SRC-EGFR-MAPK y PI3K-Akt. El tratamiento con DG también induce el reclutamiento de la fosfolipasa C (PLC) hacia la NKA, generando inositol trifosfato (IP3), que desencadena la liberación de Ca2+ del retículo endoplasmático (RE) por el receptor IP3 (IP3R). La activación de estas vías de señalización por la NKA tras el tratamiento con DG provoca un aumento de los niveles citosólicos de Ca2+, la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS), la activación del factor nuclear κB (NF-κB) y, en general, afecta a la transcripción génica.
Efecto digitálico
El efecto digitálico se refiere a los cambios observados en el electrocardiograma (ECG) cuando se administra digoxina (digitálica) a dosis terapéuticas sin toxicidad. Estos cambios incluyen:
Depresión del segmento ST: El segmento ST se vuelve más plano o se deprime, a menudo con una configuración cóncava, y puede fusionarse con la onda T, creando un signo similar a un chequeo invertido. Si el punto J también se deprime, puede indicar toxicidad..
Disminución de la magnitud de la onda T: La onda T se vuelve menos prominente. En casos de intoxicación, puede invertirse.
Disminución del intervalo QT: El intervalo QT se acorta debido a la reducción del período refractario ventricular.
Prolongación del intervalo PR: El intervalo PR se prolonga debido a la estimulación vagal que reduce la conducción AV, ralentizando la frecuencia ventricular.Para diagnosticar el efecto digitálico, se busca el signo de chequeo invertido y la desviación del segmento ST.
Estos cambios ocurren a concentraciones séricas de digoxina entre 1,0 y 1,5 ng/mL. La digoxina es un medicamento hidrosoluble que se concentra en el miocardio y afecta la repolarización miocárdica.
Intoxicación digitálica
La intoxicación digitálica ocurre cuando la concentración sérica de digitálicos supera los 2-3 ng/mL, lo que puede ser precipitado por la hipopotasemia causada por el uso de diuréticos.
La intoxicación digitálica muestra una depresión descendente del segmento ST con depresión del punto J y onda T invertida sin positividad terminal.En el electrocardiograma (ECG), se observa una depresión descendente del segmento ST, similar al efecto digitálico, pero con depresión del punto J y sin positividad terminal de la onda T invertida.
Figura3. Diagramas de toxicidad digitálica y efecto digitálico. (A) Signo de verificación inverso. Obsérvese la positividad terminal de la onda T. (B) Segmento S-T cóncavo. El segmento S-T deprimido se muestra con una flecha. (C) Toxicidad digitálica. Obsérvese que la parte terminal de la onda T no supera la línea base. (D) Toxicidad digitálica. Obsérvese que la parte terminal de la onda T no supera la línea base. El punto J también está deprimido. Esto también puede deberse a una anomalía primaria de la onda T por enfermedad coronaria.
La intoxicación digitálica puede causar :
Arritmias Cardíacas: incluyendo bradicardia sinusal, bloqueo AV, extrasístoles ventriculares, bigeminismo ventricular y taquicardia auricular no paroxística con bloqueo AV variable.
Síntomas Extracardiacos
Gastrointestinales: Los síntomas incluyen anorexia, náuseas, vómitos y alteraciones visuales.
Neurológicas: Confusión y alteraciones del estado de ánimo, especialmente en pacientes ancianos
Factores de Riesgo: La toxicidad se debe a una ventana terapéutica estrecha y puede ser exacerbada por la coadministración de medicamentos como quinidina, verapamilo, amiodarona y propafenona.
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